Yu-Gi-Oh! là câu chuyện kể về Yugi Muto, một học sinh trường Domino. Tính tình nhút nhát, hiền lành. Cậu là cháu nội của Surodoku Muto. Trước đây, ông cậu vốn là một kiện tướng chơi trò chơi cực kì xuất sắc. Từ nhỏ, ông cậu đã dạy cậu chơi các trò chơi, và ông còn cho cậu một bộ xếp hình. Trong khoảng gần bảy năm, cậu đã tìm tòi và đã lắp ráp được thành Trò chơi ngàn năm(Millennium Puzzle).
Từ rất xa xưa, có một vị kiếm khách chính nghĩa được gọi là dũng sĩ đã trải qua bao cuộc chiến đấu với ma vương để giải thoát con người khỏi những đau khổ. Vị dũng sĩ và những người bạn sau khi cùng nhau liên kết sức mạnh, vượt qua rất nhiều trận đấu cam go. Cuối cùng ma vương cũng đã bị đánh bại
Trong tương lai, Nhật Bản là vùng đất khô cằn. Ở Sa mạc Kantou, rải rác con người tìm kiếm sự sống trong cát bụi. Trong số họ, có một tên lùn là " Sunabouzu" sống bằng công việc của thợ săn tiền thưởng. Trông công việc anh ấy là vô địch thiên hạ. Nhưng đứng trước vếu thì anh cũng giống như bao người đàn ông khác.
Câu chuyện này nói về hàng ngàn năm sau trong tương lai. Những người dân của Trái đất đã quên cuộc chiến tranh không gian của quá khứ, quay trở lại với một sự tồn tại công nghiệp
Trong thế kỷ thứ 25 , một tàu vũ trụ chở 300 người rời khỏi trái đất để tìm kiếm hành tinh mới trong hệ mặt trời , nhưng một tai nạn bất ngờ xảy ra . Họ đâm vào một hố đen được kết nối với một vũ trụ khác . Những người trên tàu, bị hút tới một hành tinh gọi là Ismo . Câu chuyện bắt đầu 12 năm sau khi họ đã ở lại Ismo 12 năm